Prof. Dr. Mustafa ŞENOL

VASKÜLİTLER      

 

Prof.Dr. Mustafa ŞENOL
Emekli Öğretim Üyesi

 

I- VASKÜLİTLER

 

TANIM: Vaskülit, kan damarlarının inflamasyon ve nekrozu ile karakterize, klinikopatolojik bir tanımlamadır. Çok çeşitli klinik belirtilerle kendini gösteren, patogenezi iyice anlaşılamamış bir grup hastalığı tanımlamak için kullanılmaktadır. Her cins ve boyuttaki damarı ve organ sistemini etkileyebilirse de, özellikle post-kapiller venülleri tutan küçük damar vaskülitleri en sık görülen tipidir. Küçük damar vaskülitleri; hipersensitivite vasküliti, allerjik vaskülit, nekrotizan vaskülit, lökositoklastik vaskülit  terimleriyle de isimlendilmektedir.

PATOGENEZ: Vaskülitte temel mekanizma, antijenik uyarıyla gelişen immünolojik cevaptır. Küçük damar vaskülitlerinin çoğunluğu, dolaşan immün kompleksler sebebiyle oluşmaktadır. İmmünolojik olmayan mekanizmalarla da vaskülit oluşabilir. Özellikle septik emboli, daha nadir olarak diğer emboliler ve soğuğa maruz kalma, immünolojik olmayan mekanizmaların rol oynadığı durumlardır. İmmünkomplekslerin (çoğunlukla IgG ve IgM) hedef organ olan post-kapiller venüllerde depolanmasıyla kompleman sistemi aktive olur. Lökotrien B4, histamin, trombin, IL-1, IL-6, TNF-alfa ve interferonlar gibi çeşitli inflamatuar mediatörlerin salınımı ile nötrofiller immünkomplekslerin bulunduğu bölgeye gelerek doku yıkımına yol açan lizozomal enzimlerini salarlar. Bu enzimlerin salınımı ile damar duvarı ve onu saran dokunun bütünlüğü bozulur, inflamasyon, hemoraji ve nekroz oluşur. Ayrıca anormal fibrinolizis de görülür. Bu durum klinik olarak palpabl purpura şeklinde gözlenir.

ETYOLOJİ: İmmün kompleks oluşturabilen çeşitli antijen tipleri vardır. İlaçlar ve infeksiyöz ajanlar, bunların en iyi bilinenlerindendir. Penisilin, insülin, hidantoin, aspirin, NSAİ ilaçlar, sülfonamidler, oral kontraseptifler, vitamin ve serum gibi birçok ilaçlar vaskülit sebebi olabilirler. A grubu beta hemolitik streptokok, staf. aureus, M. lepra ve M. tüberkülozis gibi bakteriyel, hepatit A, B, C, HSV ve influenza gibi viral ve kandida albikans gibi fungal infeksiyon ajanları da vaskülit nedeni olabilirler. Ayrıca; kan hastalıkları (kriyoglobülinemiler...), neoplaziler (multıpl miyeloma, lenfoma...), romatoid hastalıklar (romatoid artrit, Sjogren sendromu, lupus eritematozus, dermatomiyozit...) da etkenler arasında sayılmaktadır. Çok ileri tetkikler kullanılsa bile etyolojik ajanın her zaman kesin olarak kanıtlanması güçtür. 

SINIFLANDIRMA:Vaskülitlerin sınıflandırılmasında halâ bir fikir birliğine varılamamıştır. Üzerinde geniş bir konsensüs sağlanan, Avrupa Vaskülit Çalışma Grubu’nun 1999 yılında yaptığı sınıflandırma aşağıdadır:

 

Tablo 1. Vaskülitlerin sınıflandırılması

Küçük damar vaskülitleri

Orta çap damar vaskülitleri

Büyük damar vaskülitleri

- Kutanöz lökositoklastik vaskülit

- Poliarteritis nodoza (lokal, sist)

- Dev hücreli (temporal) arterit

- Henoch-Schönlein purpurası

- Kawasaki hastalığı

- Takayasu arteriti (hastalığı)

- Wegener granülomatozu

 

 

- Churg-Strauss sendromu

 

 

- Mikroskopik polianjiitis

 

 

- Esansiyel kriyoglobülinemik v.

 

 

 

KLİNİK BULGULAR: Genellikle küçük venül tutulumunda (hipersensitivite vasküliti); palpabl purpura ve ürtikeryal lezyonlar, küçük arter tutulumunda; nodüller, orta çap arter tutulumunda; organ nekrozu, livedo retikülaris ve purpura, büyük damar tutulumunda ise; kladükasyo ve nekroz ön plandadır. Daha seyrek görülen deri belirtileri ise; eritemli plaklar, purpurik zeminde gelişen püstüller, veziküller, ülserler ve periungual telenjiektazilerdir. Lezyonlar, hidrostatik etkiye bağlı olarak, vücut ağırlığını taşıyan bölgeler veya lokal basınca maruz kalan yerlerde, sıklıkla alt ekstremitelerde ve kalçalarda yerleşir. Ağrı, batma, yanma gibi subjektif yakınmalar olabilir. Özellikle ayak bileklerinde ödem gözlenir. Lezyonlar, post inflamatuvar hiperpigmentasyonla iyileşir.
Sistemik bulgular: Ateş, halsizlik, miyalji gibi sistemik belirtiler deri belirtilerine eşlik edebilir. Diğer organ sistemlerinin tutulumu sonucu; çeşitli klinik belirti ve bulgular ortaya çıkar. Poliartrit, proteinüri ve/veya hematüri, hipertansiyon, santral veya periferik nörolojik belirtiler, karın ağrısı veya gastrointestinal kanama, plevrit ve plörezi, dispne,  perikardit, uveit ve retinal kanama görülebilir.

 

VASKÜLİTLİ BİR HASTANIN DEĞERLENDİRİLMESİ:Küçük damar vasküliti düşünülen hastalarda yaklaşım 3 aşamalı olmalıdır:

1- Histopatolojik doğrulama önemlidir. Fakat hiçbir vaskülitte patognomonik biyopsi bulgusu yoktur.
2- Hastalığın yaygınlık derecesinin belirlenmesi.
3- Altta yatan nedenin araştırılması.
Sistemik belirtilerin varlığı, tablonun ciddi olabileceğini düşündürür. Bu durumda; iyi bir hikaye alınmalı ve detaylı bir fizik muayene yapılmalıdır. Bu hastalıkta etkilenebilecek sistemler dikkate alınarak laboratuar tetkikleri istenmelidir.

 

SİSTEMİK VASKÜLİTİ DÜŞÜNDÜREN LABORATUAR BULGULARI:Anemi, sedim yüksekliği, CRP pozitifliği, kas enzimleri, pankreatik ve hepatik enzim yükseklikleri, hematüri ve proteinüri, gaitada gizli kan, anormal EKG ve EMG bulguları, akciğer ve sinüs grafilerinde patolojik bulgular, ANA pozitifliği, kriyoglobülinemi, hepatit B ve C antikorları pozitifliği, ANCA (antinötrofil sitoplazmik antikor) pozitifliği, kompleman düzeylerinin düşüklüğü ve IgA-fibronektin agregatlarının bulunması, vasküliti düşündürecek laboratuvar bulgularıdır.

 

KLİNİK ÖRNEKLER:

Küçük damar nekrotizan vaskülitleri alt gruplarının çoğunda yukarda belirtilen karakteristik deri lezyonları gözlenir.

A- Küçük damar vaskülitleri:

 

1- Henoch Schönlein purpurası (anafilaktoid purpura): Post kapiller venüllerin vasküliti ile karakterizedir. Daha çok çocuklarda görülür, idyopatik olarak kabul edilmekte ise de, bir viral infeksiyon veya streptokoksik farenjit çoğunlukla tetikleyici olaydır. Diğer muhtelif sebepler; bakteriyel infeksiyonlar, gıdalar, ilaçlar, kimyasal toksinler ve lenfomadır. Karakteristik deri lezyonları; özellikle alt ekstremitelerin ekstansör yüzlerinde yerleşen tipik palpabl purpura şeklindedir. Hemorajik olabilir. Beş gün içinde solmaya başlar, birkaç hafta içinde yeni lezyonlar ortaya çıkabilir. Deri lezyonlarının  yanı sıra sıklık sırasına göre; artralji, kramplar şeklinde karın ağrısı şeklinde GİS tutulumu ve renal hastalık da eşlik eden belirtilerdir.
Tanı kriterleri: Palpabl purpura, hastanın 20 yaştan küçük olması, barsak anjinası ve histopatolojik incelemede, damar duvarında granülositlerin görülmesidir. Bunlardan ikisinin olması tanı için yeterlidir.

Biyopside, lökositoklastik vaskülit bulguları ile direkt immün floresans tetkikte tutulmuş ve tutulmamış deride damar duvarında IgA ve kompleman birikimi saptanır. Trombosit sayısının normal olmasıyla ITP’den ayırdedilir.
Tedavi: Hastalığın genel süresi 4-6 haftadır. Özellikle renal tutulum olduğunda hastaların %5-10’unda süre uzar veya tekrarlamalar olur. Yatak istirahati, antibiyotik, antispazmodik ve antiinflamatuar ilaçlar kullanılır. Şiddetli vakalarda sistemik kortikosteroidler ve azatiopirin ile çok iyi sonuç alınır. Ayrıca; dapson, antikoagülan tedavi ve  plazmaferez uygulanabilir.

2- Ürtikeryal vaskülit (vaskülitik ürtiker): Daha çok orta yaşlı kadınlarda görülür. Kaşıntıdan çok ağrılı, herbir lezyonun 24 saatten uzun sürdüğü ve iyileşirken de rezidüel pigmentasyon bırakan ürtikeryal lezyonlarla karakterizedir. Lezyon üzerine diaskopi uygulandığında purpurik noktasal odaklar görülmesi önemlidir. Artralji, miyalji, karın ağrısı ve göğüs ağrısı sıklıkla deri bulgularına eşlik eder. Sedimentasyon yüksekliği ve hipokomplemantemi sık görülen laboratuar bulgularıdır.
Ürtikaryel vaskülitle birlikte olabilecek durumlar; gammopatiler (IgA, multipl myeloma ve IgM gammopati), SLE, Sjögren sendromu, serum hastalığı, hepatit B-C ve Epstein-Bar virus infeksiyonlarıdır.
Lökoklastik vaskülit gibi tedavi edilir.

3- Serum hastalığı: Heterolog serum veya ilaçlara bağlı olarak ilk alımdan 7-10 gün sonra gelişen, dolaşan immün kompleksler sonucu oluşan klinik bir sendromdur. İkinci alımdan sonra ise 2-4 gün içinde hızlanmış bir reaksiyon oluşur. Hastada ateş, lenfadenopati, artralji, proteinüri ve deri lezyonları oluşur. Deri lezyonları ürtikeryal veya morbiliform olabilir. El içi ve ayak tabanı ile ekstremitelerin dorsal kısımlarında demarkasyon kenarı yapmaya meyillidir (Wallace işareti).

Serum hastalığı; yılan ve akrep venom immünoterapisi, streptokinaz tedavisi, İVİG tedavisi ile penisillin, rifampisin, sefaklor gibi antibiyotik kullanımının komplikasyonu olarak karşımıza çıkabilir.

4- Eritema elevatum diutinum: Klasik olarak ekstremitelerin ekstansör yüzlerinde, özellikle el veya dirseklerde, ağrılı, eritematöz, sarımsı-kahverengi nodül ve plaklarla seyreder. İnternal organ tutulumu yoktur, kronik seyirlidir.

5- Wegener granülomatozu: Alt ve üst  solunum yollarında ve bazen de deride granülomatoz inflamasyon ve nekrotizan vaskülit şeklinde görülür. Böbrekler, eklem, deri, nörolojik ve kardiyak sistem tutulumu da olabilir. Nazal veya oral ülserasyonlar görülebilir. c-ANCA (sitoplazmik paternli antinötrofil sitoplazmik antikor) pozitiftir.

6- Churg-Strauss sendromu (allerjik granülomatozis): Solunum yollarının eozinofilden zengin granülomatoz inflamasyonudur. Astmatik bulgular, eozinofili ile birlikte akciğer, kalp, karaciğer, dalak ve böbreklerin diffüz anjiiti vardır. p-ANCA (perinükleer antinötrofil sitoplazmik antikor) pozitiftir.

7- Mikroskopik polianjiit (mikroskopik poliarterit): İmmün depozitin olmadığı veya çok az görüldüğü nekrotizan bir vaskülittir. Nekrotizan glomerülonefrit ve pulmoner kapillarit sık görülür. p-ANCA pozitiftir.

B- Orta boy damar vaskülitleri:

1- Poliarteritis nodoza (PAN): Koroner ve hepatik damarlar gibi küçük ve orta büyüklükteki musküler arterleri tutan nekrotizan bir vaskülittir. Benign kutanöz ve sistemik formları vardır. PAN’lı hastaların %40’ında deri bulgusu ortaya çıkar. Hastaların %15’inde tek veya grup yapmış 5-10 mm çapında subkütan nodüller görülür. Nodüller ağrılı ve pulsatildir. Zamanla ülsere olabilirler. Tutulduğu organa göre hipertansiyon, taşikardi, ateş, ödem, kilo kaybı, hepatomegali, ikter, lenfadenopati, hematüri ve lökositoz görülür. Sistemik PAN’da; c-ANCA pozitiftir.

2- Kawasaki  hastalığı: Büyük, orta ve küçük arterleri, özellikle koroner arterleri tutar. Genellikle çocuklarda görülür. Yüksek ateş, eritema multiformeye benzer veya skarlatiniform deri lezyonları, stomatit, el ve ayaklarda ödem, lameller deskuamasyon, konjonktivit ve servikal lenfadenopati ile birliktedir.

 

C- Büyük damar vaskülitleri:


1- Dev hücreli (temporal) arterit:
Aorta ve ana dallarının granülomatoz arteritidir. Elli yaş üzerindekilerde görülür ve sıklıkla polimyalji romatika ile beraberdir.

2- Takayusu Arteriti: Aorta ve ana dallarının granülomatoz inflamasyonudur. Elli yaş altında görülür.

LABORATUAR BULGULARI:Kutanöz nekrotizan vaskülitli hastalarda en sık rastlanan laboratuar bulgusu, artmış sedimentasyon hızıdır. Saptanan diğer anormallikler ya organ tutulumunu, ya da beraberinde başka bir hastalığın varlığını yansıtır. Seyrek olarak lökositoz, anemi, trombositoz, anormal idrar sedimenti, dolaşan immünkompleksler, romatoid faktör ve ANA pozitifliği de bildirilmiştir.

HİSTOPATOLOJİ: Ana histopatolojik özellikler; damar duvarında fibrinoid nekroz ve damar duvarı içinde inflamatuar hücrelerin bulunmasıdır. Endotelyal ödem, trombus oluşumu, eritrosit ekstravazasyonu ve lökositoklazi (nötrofil nükleuslarının parçalanması) diğer önemli bulgulardır.
İmmünreaktanlar (IgG, IgM, IgA, C3, C4) ve fibrin birikimi, dermal damarlarda direkt immünofloresan mikroskobi ile gösterilebilmekle beraber spesifik değildir. Vaskülit dinamik bir olaydır; küçük damar vaskülitindeki karakteristik özellikler kalıcı değildir. 24-­48 saatten eski lezyonlarda, tipik lökositoklastik vaskülit paterni değişmekte ve yerini spesifik olmayan perivasküler değişikliklere bırakmaktadır.

TEDAVİ:Tedavide temel yaklaşım sebebe yönelik olmalıdır (ilaç eliminasyonu veya altta yatan hastalığın tedavisi gibi). Deriye sınırlı olgular tedavisiz bırakılabilir (istirahatle ve elevasyonla düzelmesi beklenir). H1 antihistaminikler, vasküler permeabiliteyi azaltarak immün komplekslerin dokuda birikimini önlemek amacıyla kullanılabilir. Topikal kortikosteroidli kremler yararlıdır.
Kronik ve tekrarlayan olgularda kolşisin tedavide seçilecek ilk ilaç olabilir. Deriye sınırlı olgularda diğer tedavi seçenekleri; indometazin (özellikle ürtikeryal vaskülitte), dapson (özellikle eritema elevatum diutinumda), pentoksifilin ve plazmaferezdir. ,
Sistemik tutulumun varlığında; kortikosteroidler, metotreksat, azatiopirin, siklofosfamid, siklosporin, intravenöz immünglobülin gibi ilaçlar, tek başlarına veya kombine olarak kullanılabilir.

 

II- BACAK ÜLSERLERİ

 

Ülser, patolojik bir proçes sonucu gelişen nekrotik dokunun ayrılması sonucu ortaya çıkan,  dermisi de içine alacak derinlikteki lokal doku kaybıdır. Buna göre bacak ülseri tek başına bir hastalık olmayıp, altta yatan bir hastalığın semptomu olarak ortaya çıkmaktadır. Etyolojik faktörler; vasküler hastalıklar, enfeksiyonlar, nöropatiler, vaskülitler, metabolik ve hematolojik hastalıklar, fiziksel ve kimyasal ajanlar, ilaçlar ve tümörler olarak sınıflandırılabilir. Ancak, bacak ülserlerinin %90’ı venöz, %8’i arteriyel hastalıklar ve %2’si de diğer hastalıklar sonucu gelişmektedir.
Yara iyileşmesi; farklı hücre tipleri, yapısal proteinler, büyüme faktörü ve proteinazlar arasında karmaşık etkileşimler sonucu oluşan kompleks bir cevaptır. Normal yara iyileşmesi; inflamasyon, proliferasyon ve yeniden şekillenme olmak üzere üç fazdan ibarettir. Bu oluşum, birbiri ardı sıra gelen hücresel ve biyokimyasal olayları kapsar. Bu komponentlerin herhangi birindeki bir anormalite yara iyileşmesinde gecikme veya etkisizliğe yol açar.
Aşağıda, sıklık sırasına göre bacak ülserlerinin önemlilerinden bahsedilecektir:

1- VENÖZ ÜLSER (VARİKOZ ÜLSER, STAZ ÜLSERİ):
Bacakların derin venlerindeki kronik venöz yetersizlik, yüzeyel venlere geri dönüşte şantlara yol açar. Kronik venöz bacak ülseri; venöz valvüler fonksiyonun zayıflaması, venöz hipertansiyon ve bacak kas pompası yetmezliği sonucu gelişmektedir. Kapiller kan basıncının artmasına bağlı olarak gelişen ödeme, eritrosit ekstravazasyonu eşlik eder. Dokuda hemosiderin pigmenti birikimi sonucu kahverengimsi-kırmızı renk değişiklikleri gelişir. Bu bölgede eritemli, skuamlı, likenifiye, bazan sulantılı, kaşıntılı ekzematize deri belirtileri sıklıkla tabloya eşlik eder. Sonunda lipodermatosklerozis olarak tanımlanan fibrozis ve pannikülite bağlı endürasyon gelişir. Ayak bilek iç yüzünde ve bacak 1/3 alt kısmında çoğunlukla küçük travmalar sonucu, bazen de spontan olarak ülserasyon ortaya çıkar. Gelişen ülserin çevresi düzensiz olup, büyüklüğü değişkenlik gösterir. Ülser tabanında granülasyon dokusu gözlenir.  Ülserler iyileştiklerinde sikatris bırakır. Bu ülser sikatrisleri üzerinde sık nüksler gözlenir. Ülser çevresinde, kronik venöz yetmezliğin sekonder varisleri ve ekzematöz değişiklikler tabloya eşlik eder. Kural olarak derin fasiayı geçmeyen venöz ülserler genellikle ağrısızdırlar ve çok az değişim göstererek uzun yıllar sebat edebilirler. Venöz ülserler diz üstü ve ayak tabanında görülmezler!
Venöz ülserlerin çoğunda teşhis klinik görünümle konur. Eğer hastanın hikayesinde ve fizik muayenesinde venöz yetmezlik yoksa venografi gerekebilir. Lezyon atipik yerleşimli, tedaviye cevap vermiyor ve venografi negatif ise neoplazm düşünülerek biyopsi yapılmalıdır.

Tedavi: Asıl yapılacak iş venöz dönüşümün düzeltilmesidir. Ayak elevasyonu ve elastik bandajların yanı sıra bacak kaslarını güçlendirdiği için hafif eksersizler de yararlıdır. Uzun süre aynı pozisyonda oturmaktan, ayakta dikili durmaktan ve travmalardan kaçınılmalıdır.
Kronik ülserlerde birçok tedavi seçenekleri vardır. Çinko oksit emdirilmiş gaz sargılar, çinko oksit krem, gümüş sülfadiazin krem, antiseptik pansumanlar, oklüzif, permeabl hidrokolloid biyosentetik yara sargıları oldukça etkilidir. Oklüzif sargılar nemli ortam oluşturarak epidermal migrasyonu hızlandırırlar. Epidermal allogreftler hızlı iyileşme ve ülserin iyileşmesini sağlarlar. Sekonder infeksiyonlara karşı topikal ve sistemik antibiyotikler gerekebilir.
Yardımcı tedavi olarak; günde 300 mg aspirin (2-4 ay), 3x220 mg çinko sülfat, 3x500 mg Daflon  kullanılabilir. 

2- ARTERİYEL ÜLSER (İSKEMİK ÜLSER):
Ateroskleroz, hipertansiyon ve tromboanjitis obliterabs, iskemik bacak ülserlerinin en sık görülen sebepleridir. İskemik ülser genellikle ayak bileklerinin yan yüzleri ve parmaklarda lokalizedir. Eritemli ağrılı bir plak, zamanla etrafında purpurik morumsu bir zon olan yüzeyel ülsere dönüşür. Ülserler zımba ile delinmiş gibi keskin sınırlı, üzeri nekrotik krutla örtülüdür. Ülser tabanında granülasyon dokusu görülmez. Derin dokulara penetrasyon oldukça sıktır. Venöz ülserin aksine; sulantısı oldukça az ve çevresindeki deride pigmentasyon yoktur. Ülserler karakteristik olarak geceleri elevasyonla ağrılıdır. Derinin incelmesi, kıl yokluğu, nabız azalması veya yokluğu, elevasyonla solukluk, soğukluk, eksersizle ortaya çıkan kladükasyon, elevasyonla ağrının artması arteriyel hastalık belirtilerindendir. Arteriyel tıkanmalar 5 P ile karakterizedir: Pain, Pallor, Pulselessnes, Paresthesia, Paralysis.
Arteriyel yetmezlik tanısı, fizik muayene ve dikkatli bir periferik nabız muayenesi ile konur. Yumuşak doku indürasyonu veya ödem, venöz ülserlerde sıklıkla bulunduğundan nabız almak zor olabilir. Daha doğru bir değerlendirme için kol ve bacakta kan basıncına bakılır. Normalde ayak bileği/kol basıncı indeksi 1’den büyük veya eşittir. Eğer indeks 1’den küçük ise arteriyel yetersizlik vardır. Eğer şüpheye düşülürse dopler muayenesi yapılır.

Tedavi: Travmalardan, sigaradan, soğuktan ve sıkı çorap giymekten kaçınılmalıdır. Kalsiyum kanal blokerleri ve pentoksifilin gibi ilaçlarla veya sempatektomi gibi yöntemlerle kan akımı artırılmaya çalışılır. Eğer kan akımı düzelirse lokal yara bakımı ülserin iyileşmesini hızlandırır. Bazen amputasyon gerekebilir.

3- BACAK ÜLSERLERİNİN DİĞER SEBEPLERİ:
a- Hematolojik hastalıklar: Sickle cell anemi, talesemi, konjenital hemolitik anemi, polisitemia vera, trombositopenik purpura, makroglobulinemi.
b- Kollajen vasküler hastalıklar:  SLE, romatoid artrit, skleroderma, dermatomyozit.
c- Metabolik hastalıklar: Diyabetik mikroanjiopati, gut, pellegra, prolidaz eksikliği.
d- Maligniteler: Bazal ve skuamöz hücreli kanser, Kaposi sarkomu, melanoma.
e- Fungal infeksiyonlar: Sporotrikoz, blastomikoz, koksidioidomikoz.
f- Sifiliz gom ülserleri
g- Nörotrofik ülserasyon, nörotik ekskoriasyon ve faktitisyel ülserler.

KAYNAKLAR:

  1. Odom RB, James WD, Berger TG (eds). Cutaneous vascular diseases. Andrews’ Diseases of the Skin. 9th ed. Philadelphia, WB Saunders, 2000: 1011-10056.
  2. Mat MC, Yurdakul S. Vaskülitler (s: 378), Hamuryudan V, Tüzün Y, Mat MC. Vasküler diğer hastalıklar (s: 400). Dermatoloji. Tüzün Y, Kotoğyan A, Aydemir EH, Baransü O (ed), 2. baskı. İstanbul, Nobel Tıp Kitabevi, 1994.
  3. www.baromedical.ca/conditions/ condition_venous_and_arterial_ulcers.html -
  4. dermind.tripod.com/vasculitis.htm
  5. www.geocities.com/hotsprings/villa/ 6315/lessons/lists/ulcersleg.html
  6. www.reference.com/Dir/Health/Conditions_and_Diseases/ Vascular_Disorders/