Prof. Dr. Mustafa ŞENOL

İLAÇ REAKSİYONLARI       

 

Prof.Dr. Mustafa ŞENOL
Emekli Öğretim Üyesi

 

İlaçlar; tanıda, tedavide ve hastalıkların önlenmesinde kullanılan maddelerdir. İlaç kullanımının artmasıyla istenmeyen ilaç reaksiyonları büyük bir tıbbi problem haline gelmiştir. Reaksiyonlar herhangi bir  organı tutabilirse de deri reaksiyonları daha sık görülür.
Hastaların yaklaşık %2’sinde ilaca bağlı deri reaksiyonu oluşmaktadır. Yatan hastalarda bu oran daha da artmaktadır. Bu reksiyonların %42’si antimikrobial ilaçlara (özellikle penisilin ve sülfonamidler), %27’si analjezik-antipiretiklere (aspirin ve NSAI ilaçlar), %10’u santral sinir sistemi ile ilgili ilaçlara (barbitürat, hidantoin) bağlıdır. En sık görülen deri reaksiyonları ise; ekzantematöz (morbiliform, makülo-papüler), ürtikarian ve generalize pruritus şeklindedir.
İlaç reaksiyonları immünolojik ve non-immünolojik olarak iki şekilde ortaya çıkar. İmmünolojik yolla oluşan reaksiyonlar ilaç allerjileri olarak ta bilinmektedir.
Allerjik cevapların özellikleri:

  • Doza bağlı değildir, çok küçük dozlarda olabilir.
  • İlk alımında inkübasyon periyodu olmasına rağmen ikinci alınımda yoktur.
  • İlacın farmakolojik özellikleri ile korelasyon göstermez.
  • Belirgin klinik görünüm anaflaksi, ürtiker, artrit, astım ve lenfadenopati şeklindedir.
  • İlacın düşük dozda alınması ile genellikle tekrarlar.
  • Antihistaminik ve kortikosteroidlere kısmen cevap verir. 

 
Patogeneze göre ilaç reaksiyonlarının sınıflandırılması:

I. IgE’ye bağlı (Tip I) ilaç reaksiyonları: Anaflaktik tip olarak ta bilinen bu tür erüpsiyonlar en çok penisiline bağlı olup, sıklıkla kaşıntı, ürtiker, anjioödem, bronkospazm, larinks ödemi, anaflaktik şok şeklinde seyretmektedir.
Başlangıç sensitizasyonu 7-14 günde olur. Daha önce sensitize olanlarda ilacın alınmasından sonra dakikalar ve saatlar içinde ortaya çıkar. Klinik bulgular daha önceden alınmış bir ilacın çok ufak dozda da olsa tekrar alınmasıyla görülür.
Penisilin allerjilerinde önemli haptenik determinantlar major ve minör olmak üzere ikiye ayrılır. Major haptenik determinant grubu penisilloyl grubudur. Minör haptenik determinantlar ise penisillioate, penillioate, penisilolamin ve penaldattır. Proteinle irreverzibl olarak bağlanan major determinant grup penisilinin yaklaşık %95’ini yapar. Radyoallegosorbant testi (RAST) kullanılarak penisilloyl-polylisin konjugatlarıyla penisiline duyarlı hastalarda spesifik dolaşan IgE’ler %15 oranında tespit edilmiştir. Penisilloyl için spesifik IgE bulunmayan ve deri testi negatif olan hastalarda sorumlu olanlar diğer antijenik determinantlardır. 
II. Sitotoksik (Tip II) ilaç reaksiyonları: Sitotoksik mekanizmaya bağlı immünolojik reaksiyonlarda deri, kalp, karaciğer, akciğer, böbrekler, kaslar, periferik sinirler ve kanın şekilli elemanları etkilenmekte, klinik olarak purpura, hemoliz, lökopeni ve büllöz ilaç erupsiyonu olarak görülmektedir. En çok penisilin, sefalosporinler, sulfonamidler ve rifampinle oluşmaktadır.
III. İmmün komplekslere bağlı (Tip III) ilaç reaksiyonları: İmmün komplekslere bağlı  ilaç reaksiyonlarına örnek olarak serum hastalığı verilebilir. Artık en sık sebep ilaçlardır. Klinikte vaskülit, vaskülit benzeri lezyonlar, urtikaryal veya papüler döküntüler, ateş, artrit, nefrit, hemolitik anemi, nötrofil ve eozinofillerde artma, kompleman seviyesinde düşme şeklinde belirtilerle seyreder. Bazan immunkompleks reaksiyonuna sebebolan ilaçlar; antilenfosit immünglobulinler, penisilinler, sulfonamidler, tiourasiller, yılan antiserumları ve streptomisindir.
Başlangıç sensitizasyonu genellikle 7-10 günde olur, fakat 28 güne kadar da uzayabilir. Daha önce sensitize olanlarda semptomlar ilaç alımından 12-36 saat sonra ortaya çıkar.
IV. Hücresel (Tip IV) ilaç reaksiyonları: Geç tip aşırı duyarlık reaksiyonları olarak ta adlandırılan bu tip reaksiyonlar kontakt ilaç sensitivitelerinde gösterilmiştir. Sarmaşık, penisilin veya neomisin gibi topik ilaçlarla oluşabilir. Sensitize lenfositler ilaçla reaksiyona girer, sitokinler salgılanarak kutanöz inflamasyonu başlatır. Derinin herhangi bir yerinin antijenle teması ile ekzematöz reaksiyon oluşur. Eğer antijen emilip dolaşıma geçerse jeneralize reaksiyon görülebilir. Lezyonlar 24-48 saatte belirginleşir.

Klinikte sık görülen ilaç reaksiyonları
 
1- Ekzantematik (morbiliform) ilaç reaksiyonları (tip IV):
a- Penisilin ve türevleri (özellikle ampisilin ve amoksisilin)
b- Sülfonamidler, streptomisin, INH
c- Aspirin, NSAI ilaçlar
ç- Klorpromazin, griseofulvin
2- Ürtiker (tip I):
a- Penisilin ve türevleri, prokain
b- Aspirin, NSAI ilaçlar
c- Sülfonamidler
ç- Kodein, iyodürler, griseofulvin
3- Purpura (tip III ve tip II):
a- Vaskülitik purpura: Aspirin, sülfonamidler, kinin, tegretol
b- Trombositopenik purpura: Aspirin, sülfonamidler, kinin, sitostatikler, tiazidler
4- Ekzematoid ilaç reaksiyonları (tip IV):
a- Penisilinler, sulfonamidler
b- Topikal antihistaminik ve analjezikler
5- Eksfolyatif dermatit (eritrodermi) (şiddetli tip IV):
a- Fenilbütazon, barbitüratlar
b- Streptomisin, INH
6- Fiks ilaç erupsiyonu (mekanizma ?):
a- Sulfonamidler
b- Barbitüratlar, fenolftalein, tetrasiklin, NSAI, boyalar
7- Likenoid ilaç reaksiyonları
a- Kininler, tiazidler
8- Büllöz ilaç reaksiyonları
a- Barbitüratlar, sulfonamidler
b- İyodürler. Bromürler
9- Toksik epidermal nekrolizis (Lyell send.):
a- Fenilbütazon, sulfonilüre, penisilin
b- Barbitüratlar, hidantoinler
10- Eritema multiforme:
a- Barbitüratlar, hidantoinler, klorpromazin
b- Penisilin, sülfonamidler, tiazidler
11- Akneiform ilaç reaksiyonları:
a- Steroidler, ACTH, kontraseptifler
b- Anti tüberküloz ilaçlar, halojenler
12- Alopesi:
a- Antimitotikler, antitiroidler, antikoagülanlar
13- Pigmentasyon bozuklukları:
a- Tetrasiklin, metaller, hidantoinler, antimalaryaller
b- Sitostatikler, hormonlar, kontraseptifler, klorpromazin
14- Fotosensitivite:
a- Fototoksik reaksiyon: Demetilklortetrasiklin
b- Fotoallerjik reaksiyon: Kozmetikler, tetrasiklin, tiazidler, sülfonamidler, griseofulvin, fenotiazin
15- Vasküler reaksiyonlar:
a- Eritema nodozum: Sülfonamidler, kontraseptifler
b- S.L.E: Hidralazin, INH, fenitoin, prokainamid, penisilin, sülfonamid, tetrasiklin, kontraseptifler, griseofulvin

I. Ekzantematöz (morbiliform, makülo-papüler ilaç erupsiyonu): En sık görülen ilaç döküntüsüdür. İlaç alımını takiben  2 hafta içinde herhangi bir zamanda meydana gelirler. Sıklıkla ampisillin, amoksisilin, penisilin, carbamezepin, sulfonamidler ve allopurinol ile oluşurlar. Genellikle gövde ve ekstremitelerde simetrik, yaygın, eritemli makülo papüler döküntüler şeklinde başlar. Lezyonlar biraraya gelebilirler. İlaca devam edilirse eksfoliatif dermatite dönüşür. İlaç kesildikten sonra 2 haftada yatışırlar. Lezyonlar bazan hafif ateş, kaşıntı ve eosinofili ile birlikte olabilir. Ekzantematöz erupsiyonların mekanizması belli değildir. Tip IV reaksiyon olduğu üzerinde duruluyor. Ebstein-Barr veya sitomegalovirus mononukleosisli hastaların %100’ünde ampisillin veya amoksisilin verilince  ekzantematöz ilaç erupsiyonu gelişir.
Ayırıcı tanıda; viral ve toksik ekzantemler düşünülmelidir.

II. Fiks ilaç erupsiyonu (fixed drug eruption): Fiks ilaç erupsiyonu genellikle tek, bazan multipl eritemli plak, bül veya erozyonla karakterize  bir deri reaksiyonudur. Patogenezi bilinmiyor.İlaç alındıktan 30 dakika ila 8 saat içinde lezyonlar oluşur. Hasta aynı ilaçla tekrar karşılaştığında lezyon aynı yerde ve daha çabuk oluşur. Erken lezyon keskin sınırlı yuvarlak veya oval eritemli makül şeklindedir. 10-20 mm ebada kadar olabilir.  Genellikle asemptomatiktir, kaşıntı ve yanma olabilir. Bazan lezyon birkaç saat içinde ödemli, büllü, erode plak şekline dönüşür. Sıklıkla genital, perioral ve periorbital bölgeleri tutar. Fakat her yerde de görülebilir. Mukoza ve konjonktivada da olabilir. Bu durumda herpes simpleks, konjonktivit veya üretrite  benzer. En çok suçlanan ilaçlar; sülfonamidler, fenolftalein, tetrasiklin, metronidazol, salisilat, nonsteroid antiinflamatuarlar, barbiturat, oral kontraseptiflerdir.
Patch test (yama testi) ile %30 vakada inflamatuar cevap alınır.

III. Stevens-Johnson Sendromu ve Toksik Epidermal Nekrolizis (TEN): İlaçlara bağlı veya idiopatik olarak deri ve mukozalarda eritem ve aşırı eksfoliasyonla birlikte hayatı tehdit edici boyutlara varan bir tablodur. Mekanizma tam olarak bilnmemektedir. Doku hasarının tip III immün kompleks reaksiyonunun bir neticesi olduğu kabul edilmektedir. Her yaşta görülür, 40 yaştan sonra daha sıktır. Sebep %80 ilaçlardır. İlaç alımından 1-3 hafta sonra hızla oluşur. En çok suçlanan ilaçlar; sülfonamidler, allopurinol, hidantoin, karbamezepin, fenilbutazon, piroksikam, sefalosporin, naproksen, vankomisin, rifampin ve etambutol’dur. TEN’de mortalite oranı %30’dur.
IV. İlaç Hipersensitivite Sendromu: Hipersensitivite sendromu; döküntü, ateş, sıklıkla hepatit, artralji, lenfadenopati veya hematolojik bozukluklarla karakterize spesifik bir şiddetli sistemik idosenkratik ilaç reaksiyonunu ifade eder. Her yaşta olabilir. En sık sebep; antiepileptikler ( fenitoin, carbamezepin, fenobarbital ) ve sulfonamidlerdir. İlaç alımından 2-3 hafta sonra oluşur. Prodromal ve sistemik bulgu ateştir. Erken deri lezyonları; simetrik dağılımlı ekzantematöz erupsiyon, generalize eksfoliatif dermatit gelişebilir. Makül ve papüller sıklıkla birleşmeye meyillidir. Antikonvülzan ilaç alımından 2 hafta sonra yüzde şişme, eksfoliatif dermatit, büllöz veya purpurik lezyonlarla birlikte ateş, lenfadenopati, eosinofili, artrit ve / veya hepatit gibi belirtiler ortaya çıkar. İlaç kesiminden sonra döküntü ve hepatit haftalarca devam edebilir.
Hayatı Tehdit Edici İlaç Reaksiyonları: 
-   Yaygın eritem,
-   Fasial ödem veya santral fasial tutulum,

  • Deride ağrı
  • Palpabl purpura
  • Deri nekrozu
  • Bül veya epidermal ayrılma
  • Pozitif Nikolsky belirtisi,
  • Mukoz  membranlarda erozyonlar,
  • Urtikaria, anjioödem, dilde şişme.

-   Yüksek ateş, lenfadenopati, artralji-artrit, dispne, hırıltılı solunum, hipotansiyon.
İlaç Erupsiyonunda Dikkat  Edilecek Hususlar:
-   Her döküntüde öncelikle ilaç reaksiyonu düşünülmelidir.
-   Deri lezyonları sıklıkla morbiliform veya urtikariendir.

  • İlaç alımı ile reaksiyonların başlaması arasında geçen süre.
  • İlacın geri çekilmesi ile düzelme olup olmadığı.
  • Aynı grup ilaçlarla benzer reaksiyonlar olup olmadığı.
  • İlaç tekrar verildiğinde reaksiyonun olup olmadığı önemlidir.
  • Spesifik bir laboratuar tetkiki olmadığından tanıda dikkatli bir ilaç hikayesi soruşturması  çok önemlidir.

Yukarıda anlatılan deri reaksiyonları dışında pek çok değişik şekillerde ilaç reaksiyonları da vardır. bu yüzden ilaç reaksiyonları bir çok deri hastalığını taklit edebilir. İlaçlara bağlı olarak; fotosensitif reaksiyonlar, eritem polimorf, pigmentasyon değişiklikleri, tırnak değişiklikleri, saç dökülmeleri, eritema nodosum, vaskülit, purpura, akneiform-püstüler erupsiyonlar, likenoid erupsiyonlar, lupus-like sendrom, eksfoliatif eritrodermi gibi reaksiyonlar da oluşabilmektedir.
TEDAVİ:

  • Şüpheli ilaç veya ilaçların kesilmesi,
  • Bu ilaç veya kimyasal ilişkili ilaçların alınımının tehlikelerinin hastaya anlatılması,
  • Eğer gerekliyse başka gruptan bir ilaç verilmeli.
  • Asemptomatik ve orta dereceli vakalarda tedavi gerekmeyebilir ya da antihistaminik, topikal kortikosteroid, ve/ veya emolientler yeterlidir.
  • Anaflaksi ve allerjik anjioödemde 1/1000’lik epinefrin 0.5-1cc subkütan verilmelidir.
  • Kortikosteroidlerin hastalığın şiddetine göre doz ayarlayarak 40-200 mg arasında oral olarak verilmesi gerekir.